Удалось защитить мозг от повреждений, которые связаны с болезнью Альцгеймера, при этом не удаляя патологические скопления белка. В эксперименте на мышах исследователи перекрыли путь иммунным клеткам, участвующим в разрушении нервной ткани. Животные лучше справлялись с тестом на память, а в областях мозга, отвечающих за нее, сохранилось примерно на 40% больше ткани, чем в контрольной группе. Почему собственная защитная система способна повреждать мозг и как ученые пытаются остановить этот процесс — в материале «Известий».

Почему ученые ищут причину повреждений вне белковых скопленийСправка «Известий»

При болезни Альцгеймера в мозге скапливаются две характерные формы патологических белковых отложений. Бета-амилоид формирует бляшки между нервными клетками, а тау-белок — клубки внутри них. Эти изменения связаны с нарушением работы нейронов, ухудшением памяти и гибелью нервной ткани.

Однако присутствие белковых скоплений не описывает всю последовательность событий. Ученые изучают, какую роль в повреждении мозга играет иммунная реакция, которая развивается рядом с ними. В центре новой работы оказались Т-лимфоциты — клетки иммунной системы, способные проникать в мозг и участвовать в воспалительных процессах.

Команда Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе провела исследование. Первым автором выступил Джошуа Эммерсон, старшими авторами — Джейсон Ульрих и Дэвид Хольцман.

Ученые использовали мышиную модель тауопатии — заболевания, связанного с патологическим накоплением тау. Она воспроизводит отдельные процессы, характерные для болезни Альцгеймера и родственных нейродегенеративных состояний. Подобный эксперимент дает возможность проверять механизмы повреждения мозга, хотя и не воспроизводит заболевание человека во всей его сложности.

Как защитные клетки способны поддерживать воспаление

Интерес к Т-лимфоцитам появился у команды задолго до текущего эксперимента. Исследователи продемонстрировали взаимодействие этих клеток с микроглией — собственными иммунными клетками мозга.

В опытах на мышах микроглия производила вещества, которые привлекали Т-лимфоциты из крови, и способствовала их активации. Те, в свою очередь, высвобождали сигналы, усиливавшие воспалительную активность микроглии. Возникала взаимно поддерживающаяся реакция, связанная с повреждением нейронов.

Когда ученые устраняли одно из звеньев этой цепи, выраженность повреждений снижалась. Особенно много Т-лимфоцитов выявлялось в областях мозга мышей с наиболее выраженной нейродегенерацией. Их также обнаруживали рядом со скоплениями тау и поврежденной тканью в образцах мозга людей, умерших с болезнью Альцгеймера. Эти наблюдения поставили перед исследователями следующий вопрос: каким образом иммунные клетки получают сигнал направиться в мозг и можно ли прервать их движение.

Как перекрыли путь в мозг

Иммунные клетки перемещаются по организму, ориентируясь на химические сигналы. Среди подобных сигнальных веществ присутствуют хемокины: они помогают направлять клетки туда, где развивается иммунная реакция.

В новой работе исследователи сконцентрировались на хемокине CXCL10. Ранее его повышенный уровень выявляли в используемой мышиной модели, а другие научные группы сообщали о повышении этого показателя у людей с болезнью Альцгеймера.

На поверхности активированных Т-лимфоцитов расположен рецептор CXCR3, который распознает CXCL10. Условно эту пару можно сравнить с указателем и приемником: один задает направление, другой позволяет клетке следовать сигналу.

Чтобы проверить значение этого механизма, ученые исследовали мышей, у которых отсутствовал либо сам сигнальный белок, либо соответствующий рецептор на Т-клетках. В таких условиях проникновение Т-лимфоцитов в ткань мозга не происходило даже после искусственного запуска воспалительной реакции.

Затем команда проверила подход, более близкий к будущему лечению — блокирование CXCR3 с помощью антитела. Вместо генетического устранения звена системы исследователи препятствовали его работе с помощью препарата.

Что изменилось через три с половиной месяца лечения

Для эксперимента выбрали молодых мышей, у которых уже накапливался патологический тау, но еще не произошло значительной потери нервных клеток. Антитело вводили один раз в пять дней на протяжении трех с половиной месяцев.

К концу исследования количество Т-лимфоцитов в мозге животных, получавших препарат, было примерно вдвое меньше, чем в группе сравнения. У них выявили менее выраженные признаки повреждения нейронов и лучшую сохранность мозговой ткани.

Примерно на 40% больше ткани сохранилось в областях, участвующих в работе памяти. Это сравнение с контрольной группой: показатель не означает, что лечение восстановило 40% уже погибших клеток. Результаты поведенческого теста также оказались лучше. Авторы оценивали распознавание нового предмета — один из способов исследовать память у лабораторных животных. Таким образом, эффект проявился и в состоянии тканей, и в выполнении задания.

При этом количество патологического тау существенно не изменилось. Именно сочетание этих результатов делает работу значимой: в данной модели удалось уменьшить повреждение мозга без заметного сокращения белковых отложений. Из этого не следует, что тау безвреден. Эксперимент показывает, что на тяжесть последствий его накопления можно влиять через связанный с ним иммунный механизм.

Чем этот подход отличается от удаления амилоида

Одно из направлений современной терапии болезни Альцгеймера связано с антителами против амилоида. К ним относятся леканемаб и донанемаб, которые действуют на амилоидные отложения.

Согласно данным Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), донанемаб замедлял ухудшение когнитивных функций и повседневных возможностей у пациентов на ранних симптомных стадиях заболевания. Препарат изучали у людей с подтвержденной амилоидной патологией и легкими когнитивными нарушениями либо легкой деменцией.

Новая работа исследует другую мишень — перемещение Т-лимфоцитов, которые участвуют в повреждении нервной ткани. Потенциально это направление интересно и для первичных тауопатий, при которых патологический тау накапливается без характерных для болезни Альцгеймера амилоидных бляшек.

Однако пока нельзя сравнивать эффективность этих подходов: у антиамилоидных препаратов есть результаты испытаний на людях, а блокирование CXCR3 в описанной работе проверяли на мышах.

Что нужно проверить перед испытаниями на людях

Ключевой вопрос — безопасность длительного воздействия на иммунную систему. Т-лимфоциты выполняют необходимые защитные функции, поэтому будущая терапия должна уменьшать патологическую реакцию без неприемлемых последствий для организма.

Также предстоит выяснить, на каком этапе вмешательство может помочь. В эксперименте лечение начинали после появления тау-отложений, но до значительной потери нейронов. Работа не показывает, можно ли таким способом восстановить уже разрушенную нервную ткань или добиться сопоставимого эффекта при далеко зашедшем заболевании.

Хольцман допускает, что отправной точкой для дальнейших исследований могут стать некоторые препараты, которые воздействуют на Т-клетки и применяются при рассеянном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях. Однако их возможная польза при тауопатиях требует отдельной проверки.

Ключевое достижение эксперимента — подтверждение того, что в мышиной модели можно вмешаться в конкретный иммунный механизм и сохранить больше нервной ткани, даже когда патологический белок остается. Теперь ученым предстоит установить, насколько этот механизм значим для заболевания у человека и можно ли безопасно использовать его для лечения.