Отдельные редкие генетические варианты способны не усиливать, а наоборот, ослаблять предрасположенность к нейродегенеративным недугам. По данным исследователей, мутация APOE Christchurch, которая ранее ассоциировалась с защитой от болезни Альцгеймера, может мешать накоплению белков, свойственных болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви. На данный момент этот эффект подтвержден только в опытах на животных. Что именно происходит в мозге при такой мутации и почему открытие привлекло внимание ученых, — в материале «Известий».

Справка «Известий»

APOE Christchurch — редкий вариант гена APOE3, получивший название по городу Крайстчерч в Новой Зеландии, где впервые был описан его носитель. Эта мутация связана с заменой одной аминокислоты в структуре аполипопротеина E — белка, который участвует в жировом обмене в нервной системе. Внимание ученых она привлекла после того, как была найдена у женщины с наследственной склонностью к болезни Альцгеймера; та заметно дольше прогнозируемого сохраняла когнитивные функции. Дальнейшие работы указали на ее вероятные защитные свойства, касающиеся накопления патологических белков в мозге.

Мутация препятствовала накоплению двух белков в мозге

Работу выполнили специалисты Орегонского университета здоровья и науки в США. Результаты представлены в журнале Cell Reports. Исследователи изучали редкий вариант Christchurch в гене APOE, который до этого привлекал внимание ученых из-за возможной защитной роли при болезни Альцгеймера.

В опытах задействовали генетически измененных мышей, склонных к накоплению патологических белков в мозге. Ученые встроили мутацию Christchurch в ген APOE и сопоставили этих животных с мышами, у которых такой особенности не было. В итоге у носителей мутации уменьшалось накопление тау-белка, связанного с нейродегенеративными изменениями, а также альфа-синуклеина — белка, чьи скопления типичны для болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви.

Особенно выраженным эффект был в отношении альфа-синуклеина: мутация мешала не только образованию его скоплений в мозге, но и распространению патологических агрегатов. Похожий защитный эффект ученые выявили, изучая перемещение белковых скоплений от периферических тканей к спинному мозгу.

Защитный эффект оказался шире, чем предполагали

Интерес к мутации Christchurch появился после публикации случая женщины из Колумбии. У нее была наследственная генетическая склонность к болезни Альцгеймера, однако когнитивные функции она сохраняла существенно дольше, чем ожидалось. Позже у этой женщины выявили редкую мутацию APOE Christchurch. Она ассоциировалась с необычной устойчивостью к развитию деменции, хотя присутствовали и другие генетические факторы риска.

Дальнейшие опыты на животных показали: такая особенность способна мешать накоплению тау-белка. Новая работа расширила понимание ее вероятной роли: специалисты впервые показали защитное действие мутации в отношении альфа-синуклеина — одного из ключевых белков, которые участвуют в формировании патологических изменений при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви.

Вивек Унни — доцент кафедры неврологии медицинской школы Орегонского университета здоровья и науки и старший автор исследования

Это открывает возможность того, что мутация, произошедшая в Крайстчерче, может быть полезна при многих процессах, о которых мы раньше не подозревали.

Как мутация связана с работой APOE

Ген APOE обеспечивает производство аполипопротеина E — белка, участвующего в переносе липидов и обмене веществ в нервной системе. Разные варианты этого гена способны неодинаково влиять на вероятность развития нейродегенеративных заболеваний. К примеру, вариант APOE4 связан с повышенным риском болезни Альцгеймера, а APOE2 в ряде исследований показывал защитные свойства.

Мутация Christchurch — это редкое изменение в гене APOE3: в конкретной позиции белка одна аминокислота заменяется на другую. По предположению исследователей, такая перестройка воздействует на взаимодействие аполипопротеина E с другими молекулами и способна затруднять процессы, нужные для формирования и распространения патологических белковых скоплений.

Вивек Унни сопоставил эффект мутации с действием APOE2 и назвал ее «супер-APOE2». Но такое сравнение касается конкретной экспериментальной модели на мышах. Оно не говорит о том, что у людей мутация непременно дает более сильную защиту от нейродегенеративных заболеваний.

До подтверждения защитного эффекта у людей еще далеко

По мнению исследователей, открытие позволяет лучше понять механизмы, связывающие ген APOE с накоплением патологических белков в нервной системе. В будущем это может подсказать новые направления для изучения генетических особенностей, способных замедлять развитие нейродегенеративных процессов.

Лаборатория Вивека Уни намерена продолжить доклинические исследования, чтобы детальнее изучить защитные свойства мутации. Как отметил ученый, до проверки подобных подходов в исследованиях с участием людей может пройти несколько лет. Для этого нужно подтвердить результаты в дополнительных экспериментальных моделях и оценить возможные последствия изменения работы APOE.

При этом текущая работа не доказывает, что мутация предотвращает болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви у человека. Главные выводы основаны на экспериментах с мышами, а отсутствие патологических белковых скоплений в такой модели еще не означает полного предотвращения заболевания или его симптомов. Пока исследование раскрывает потенциально важный механизм защиты нервной системы, но не дает оснований говорить о готовом способе профилактики.