Отек суставов и повреждение хряща у крыс с экспериментальным артритом удалось ослабить с помощью соединения растительного происхождения. Как установили исследователи, вещество под названием обакулактон воздействует на белок, задействованный в обмене жирных кислот, и инициирует его разрушение внутри клетки. Подобные сдвиги сопровождались снижением интенсивности воспалительного ответа. О том, какая связь существует между жировым обменом и поражением суставов и почему говорить о применении вещества у людей пока преждевременно — в материале «Известий».

Почему ревматоидный артрит не ограничивается болью в суставахСправка «Известий»

Ревматоидный артрит представляет собой хроническую аутоиммунную патологию, при которой иммунная система задействована в поражении собственных тканей организма. Наиболее часто поражаются суставы: появляются боль, припухлость и скованность, а движения затрудняются.

Согласно сведениям Всемирной организации здравоохранения, в 2019 году около 18 млн человек жили с ревматоидным артритом. Болезнь способна вовлекать и другие системы организма, а при отсутствии терапии — приводить к тяжелому повреждению суставов и тканей вокруг них.

Синовиальная оболочка, которая выстилает сустав изнутри, является одной из ключевых зон воспаления. Именно в ней взаимодействуют иммунные клетки с клетками самой ткани, которые поддерживают патологический процесс.

Новое исследование посвящено метаболическим механизмам, способным участвовать в подобном взаимодействии. Авторы хотели понять, удастся ли снизить воспаление, повлияв на работу белка, который регулирует обмен жирных кислот.

Какое вещество изучали ученыеСправка «Известий»

Обакулактон (obakulactone, OL) — соединение природного происхождения, относящееся к группе тетрациклических тритерпеноидов. Его получают из растительного сырья Phellodendri cortex — коры, которую применяют в традиционной китайской медицине.

Работу провели специалисты из китайских научных учреждений, в том числе из университетов традиционной китайской медицины в Гуанчжоу и Хэйлунцзяне. Первыми авторами статьи стали Хунда Лю и Лэ Ян.

Исследователи анализировали не только внешние признаки артрита. Они сравнивали состояние тканей, активность иммунных клеток и метаболические изменения, чтобы определить вероятный механизм действия вещества.

Что происходило с суставами животных

В эксперименте использовали крыс, у которых воспаление суставов вызывали с помощью полного адъюванта Фрейнда. Подобная модель воспроизводит некоторые черты воспалительного поражения суставов и дает возможность тестировать потенциальные средства против артрита.

Когда модель сформировалась, животных разделили на группы. В каждой из лечебных групп насчитывалось по восемь крыс. Обакулактон животные получали каждый день в течение 21 дня в трех дозировках — 50, 100 и 200 мг на килограмм массы тела. Отдельно изучали группу, которой давали метотрексат — лекарство, используемое при ревматоидном артрите.

У крыс, получавших обакулактон, припухлость суставов оказалась менее выраженной. Анализ тканей выявил снижение повреждений хряща и синовиальной оболочки. Кроме того, авторы отметили менее выраженные патологические изменения в тимусе и селезенке — органах, которые участвуют в работе иммунной системы.

Уровни целого ряда воспалительных молекул, в том числе интерлейкинов IL-1β, IL-6, IL-17 и фактора некроза опухоли TNF-α, снижались. Такие вещества помогают клеткам обмениваться сигналами, однако при долгой избыточной активности могут поддерживать воспаление.

Менялись и прочие лабораторные показатели, включая С-реактивный белок и ревматоидный фактор. При этом данные измерений на животных сами по себе не говорят о том, насколько действенным вещество будет при болезни человека.

Как менялась работа иммунных клеток

В тканях суставов снижалось число Т-лимфоцитов и макрофагов, которые выявляли по маркерам, примененным авторами. Такие клетки нужны для иммунной защиты, однако способны участвовать и в хроническом воспалении.

Обакулактон менял и показатели состояния макрофагов. Полученные данные свидетельствовали о смещении от более выраженной провоспалительной активности к состоянию, которое связано с ослаблением воспаления. Помимо этого, вещество ограничивало формирование Th17-клеток из CD4-положительных Т-лимфоцитов. Th17-клетки задействованы в иммунных реакциях, которые связаны с аутоиммунным воспалением.

В целом изменения показывали, что эффект вещества затрагивает несколько звеньев экспериментального процесса. Далее предстояло понять, какая молекулярная мишень объединяет эти эффекты.

Почему исследователи обратили внимание на жирные кислоты

Жирные кислоты необходимы не только для запасания энергии. Они являются компонентом клеточных мембран и участвуют в синтезе молекул, которые регулируют воспалительные реакции. Чтобы сопоставить изменения белков и малых молекул, ученые применили несколько методов. Метаболомный анализ позволил оценить обменные сдвиги, протеомный — перемены в белковом составе, а масс-спектрометрическая визуализация — распределение веществ в тканях.

При экспериментальном артрите выявили нарушения процессов, которые связаны с ненасыщенными жирными кислотами. После введения обакулактона некоторые из этих изменений становились менее заметными.

В частности, полученные результаты касались обмена арахидоновой, линолевой и альфа-линоленовой кислот. Арахидоновая кислота выступает исходным материалом для синтеза ряда сигнальных веществ, задействованных в воспалении.

Как клетка избавлялась от белка ACOT1

В качестве основной мишени обакулактона исследователи назвали ACOT1 — фермент, который участвует в обмене жирных кислот. Физическое взаимодействие вещества с этим белком подтвердили несколько лабораторных методов. Однако эффект не сводился только к связыванию. Обакулактон содействовал разрушению ACOT1 посредством убиквитин-протеасомной системы.

Такой механизм относится к способам контроля белков внутри клетки. К белку присоединяются молекулярные метки — убиквитин, а затем он направляется в протеасому на расщепление. В ходе эксперимента обакулактон усиливал этот процесс в отношении ACOT1.

Уменьшение количества ACOT1 сопровождалось падением уровня еще одного фермента — SCD1, который связан с образованием части ненасыщенных жирных кислот. Одновременно слабела активность сигнальных путей JAK–STAT и PI3K–AKT, которые влияют на воспаление, рост и выживание клеток. Дополнительные опыты с изменением работы ACOT1 и применением молекулярных ингибиторов подтвердили его участие в наблюдавшихся эффектах.

Что эти результаты означают для лечения людей

Работа пока остается доклинической: результаты получены на животных и в клеточных опытах. Эффективность обакулактона у пациентов с ревматоидным артритом в ней не проверяли.

Предстоит выяснить, удастся ли получить нужное воздействие в организме человека, какие дозы и пути введения окажутся приемлемыми и какова безопасность продолжительного применения. Испытание длительностью 21 день не дает ответов на вопросы, которые возникают при терапии хронической болезни.

Вместе с тем ревматоидный артрит уже сейчас требует своевременного лечения. Как отмечает ВОЗ, раннее выявление болезни и лечение помогают ослаблять симптомы, замедлять прогрессирование и предотвращать инвалидность. У некоторых пациентов удается добиться ремиссии.

Ключевой итог работы — обнаружение связи между конкретной молекулярной мишенью, обменом жирных кислот и воспалением в тканях суставов. Это задает направление для будущих исследований, но пока не означает появления готового лекарства.