Испанские исследователи выявили возможную цель для терапии метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени (MASLD) — белок ENT1, задействованный в транспорте малых молекул сквозь клеточную мембрану. В опытах его недостаток оберегал мышей от чрезмерного отложения жира, воспалительных процессов и фиброза печени. О том, как клеточный транспорт связан с работой печени и обменом глюкозы и что нужно проверить до создания лечения, — в материале «Известий».

Что происходит при жировой болезни печени

MASLD отличается чрезмерным накоплением жира в печени и связана с метаболическими нарушениями, включая ожирение. По мере прогрессирования заболевания могут появляться воспаление и фиброз — формирование рубцовой ткани. К тяжелым последствиям относят выраженное повреждение печени и рак.

Однако клеточные механизмы, запускающие и поддерживающие такие изменения, изучены не до конца. В новой работе авторы сосредоточились на переносе нуклеозидов — малых молекул, которые участвуют в обменных и сигнальных процессах.

Исследование под руководством профессора Барселонского университета Сандры Перес-Торрас объединило опыты на животных, анализ биопсий печени пациентов и сведения об активности генов из открытых баз. Соруководителем работы стала исследовательница Соня Фернандес-Веледо.

Какую роль играет ENT1Справка «Известий»

ENT1 представляет собой транспортный белок клеточной мембраны. Он задействован в перемещении нуклеозидов, включая аденозин. Данная молекула участвует в регуляции воспаления и ответа клеток на стресс. Ученые изучали, как изменяется экспрессия ENT1 — активность гена, который отвечает за выработку транспортера, — и что случается с обменом веществ при его недостатке.

На мышиных моделях заболевание провоцировали особой диетой. У животных с недостатком ENT1 уровень аденозина в печени оказывался ниже. При этом они лучше противостояли стеатозу, то есть отложению жира, воспалению и фиброзу.

Такие данные указывают на связь транспорта нуклеозидов с формированием повреждений, типичных для MASLD. Вместе с тем авторы не исключают, что защитное действие может объясняться сдвигами в обмене веществ во всем организме, а не лишь в самой печени.

Что изменилось в обмене глюкозы

У мышей с отсутствием ENT1 кроме того становилась лучше толерантность к глюкозе и росла чувствительность к инсулину. Это говорит о вероятном участии транспортера в более широком спектре метаболических процессов.

Сведения пациентов дополнили результаты наблюдений на животных. У людей на ранней стадии MASLD более высокая экспрессия ENT1 в печени коррелировала с увеличенным уровнем инсулина и более высоким индексом HOMA-IR — показателем, который применяют для оценки инсулинорезистентности.

Итак, исследователи получили результаты двух видов: экспериментальные сведения о последствиях нехватки белка у мышей и выявленную связь между его экспрессией и метаболическими показателями у людей. Сама эта связь не подтверждает, что угнетение ENT1 повысит чувствительность к инсулину у пациентов.

«В целом эти результаты определяют ENT1 как регулятор системного обмена нуклеозидов и метаболического равновесия, а также указывают на ранее недооцененную роль транспорта нуклеозидов в развитии и прогрессировании MASLD», — подчеркнули авторы.

Почему важна стадия заболевания

Работа показала, что экспрессия ENT1 зависит от стадии болезни. На ранних этапах она оказывалась повышенной и в образцах людей, и у мышей. При более тяжелом течении авторы отмечали ее снижение.

«Повышенная экспрессия ENT1 на ранних стадиях могла бы способствовать переносу и поглощению аденозина в печени, что согласуется с возникновением и начальным прогрессированием заболевания», — объяснили исследователи.

Однако при оценке поздних стадий нужна осторожность. В комментарии, опубликованном в Metabolism, другие исследователи указали, что одно из сравнений затрагивало неопухолевую ткань печени и опухолевые образцы. По их оценке, различия в типе изученной ткани сужают выводы о падении ENT1 именно по мере прогрессирования MASLD.

Для создания будущей терапии важно понять, как изменяется работа транспортера в различных клетках и при разных формах болезни. Описанные наблюдения пока не дают возможности установить, на каком этапе влияние на ENT1 принесет человеку наибольшую пользу.

Как находку могут использовать для разработки лечения

ENT1 считают возможной терапевтической мишенью: угнетение его активности способно было бы изменить транспорт нуклеозидов и связанные с ним метаболические процессы.

Как сообщил университет, вещества, которые могут ингибировать ENT1, уже есть, а часть из них находится на разных этапах клинической разработки. Это дает инструменты для дальнейшего изучения транспортера. Эффективность и безопасность такого подхода именно при MASLD еще нужно проверить.

В данной работе защитное действие недостатка ENT1 изучали на животных, а данные людей применяли для анализа связи с болезнью и метаболическими показателями. Лекарственную эффективность угнетения ENT1 у пациентов эта работа не определяет.

«ENT1 не является неизвестной фармакологической мишенью, однако возможность его использования при MASLD требует гораздо большего объема исследований, особенно на людях и в более крупных группах», — заключили авторы.