Клапаны сердца за год совершают десятки миллионов циклов открытия и закрытия, оставаясь прочными на протяжении десятилетий. Защитным механизмом может служить натяжение ткани, возникающее при работе сердца: когда нагрузка распределена определенным образом, коллаген делается менее восприимчивым к действию расщепляющих ферментов. О том, как движение способствует сохранению структуры клапанов, почему при заболеваниях эта защита может теряться и какое значение открытие имеет для создания протезов, — в публикации «Известий».

Движение без перерывов: миллионы циклов

В сердце имеется четыре клапана, направляющих кровоток в необходимую сторону. Створки этих клапанов раскрываются, чтобы пропустить поток, и смыкаются, не давая ему вернуться обратно. Аортальный клапан находится между левым желудочком и аортой — самой крупной артерией, через которую кровь уходит в большой круг кровообращения.

Даже если взять условную частоту 70 ударов в минуту, за год накопится примерно 37 миллионов сердечных циклов. Этот расчетный пример демонстрирует объем работы: тонкой ткани приходится постоянно менять форму, переносить нагрузку и при этом сохранять плотное смыкание.

За прочность створок в значительной степени отвечает коллаген. Но в биологической среде есть ферменты, которые могут его расщеплять, — коллагеназы.

«Известно, что коллаген играет решающую роль в поддержании прочности сердечных клапанов, а их створки открываются и закрываются миллионы раз в год. Известно также, что в окружающей сердце жидкости есть коллагеназы, способные разрушать этот коллаген. И всё же створки остаются прочными десятилетиями», — отметила первый автор публикации, доцент кафедры механической и аэрокосмической инженерии университета штата Северная Каролина Шэдоу Хуан.

Она также отметила, что ученых заинтересовал и противоположный случай: при сердечных заболеваниях целостность створок может теряться гораздо быстрее. Исследователи решили выяснить, какую роль в этом расхождении играет механика ткани.

Прочность определяется не только составом

Авторы обобщают данные исследований коллагена на различных уровнях — от отдельных молекул до тканей сухожилий и створок сердечных клапанов. Существенную часть доказательной базы образуют лабораторные опыты с тканями свиных клапанов.

Коллаген в живой створке не является статичным каркасом, который сформировался раз и навсегда, а после только постепенно изнашивается. Ткань постоянно поддерживает и обновляет свою структуру. В одной из экспериментальных работ, лежащих в основе этого направления, описан баланс между удалением поврежденного коллагена и созданием нового.

Следовательно, наличие расщепляющих ферментов само по себе еще не говорит о патологии. Ключевое значение имеет то, с какой скоростью разрушаются волокна и удается ли сохранить структуру, нужную для нормального функционирования клапана.

Дополнительная трудность связана с организацией ткани: волокна ориентированы по-разному, при растяжении поворачиваются и включаются в работу неодинаково. То, что створка меняет форму целиком, не значит, что каждая молекула коллагена получает одну и ту же нагрузку.

По этой причине механические свойства невозможно свести к единственному показателю прочности. Чтобы оценить защиту от ферментов, необходимо принимать во внимание, как ткань растягивается и как внутри нее распределяется усилие.

Направление важнее простого роста нагрузки

В опытах, о которых сообщил университет, ученые изменяли степень растяжения створок, натягивали ткань в различных направлениях и меняли концентрацию коллагеназы. По завершении воздействия анализировали микроструктуру образцов — проверяли, сохранилась ли она или возникли признаки повреждения.

Сопоставлялись два принципиально различных режима. В первом растяжение по двум направлениям различалось и поддерживало соотношение, типичное для физиологической работы ткани. Во втором образцы натягивали одинаково по обеим осям.

Подобный метод давал возможность оценить не только воздействие величины деформации, но и роль ее распределения. Два образца могут подвергаться растяжению, но состояние коллагеновой сети внутри них окажется разным.

Когда физиологическое соотношение деформаций сохранялось, ученые отмечали защиту коллагена. Она проявлялась в проверенных условиях как при усилении растяжения, так и при более высокой концентрации фермента. Если соотношение изменяли, коллаген разрушался при обоих протестированных уровнях коллагеназы.

«Мы обнаружили, что увеличение растяжения не повреждало коллаген даже при более высоком уровне коллагеназы при условии, что соотношение продольного и поперечного растяжения оставалось прежним. Когда мы меняли это соотношение, коллаген разрушался независимо от уровня коллагеназы», — пояснила Хуан.

Этот факт демонстрирует, почему количество фермента само по себе не определяет исход. В испытанных режимах чувствительность ткани к его воздействию зависела также от характера растяжения.

Как натяжение способно перекрывать доступ ферменту

Чтобы объяснить эффект, авторы обращаются к механизму стабилизации коллагена с помощью натяжения. По этой модели, растяжение изменяет пространственную конфигурацию тройной спирали коллагена и способно сделать участок, доступный для ферментативного расщепления, менее уязвимым.

Иначе говоря, химическому составу белка не обязательно меняться, чтобы изменилась его устойчивость. Важна и форма молекулы под нагрузкой. На тканевом уровне этот эффект усложняется расположением и движением волокон. Одна и та же внешняя деформация может передаваться отдельным элементам коллагеновой сети неодинаково. Поэтому направление растяжения превращается в элемент защиты.

Раньше аналогичный эффект исследовали на богатых коллагеном тканях сухожилий. Но в тех опытах ткань, как правило, растягивали лишь в одном направлении. Створки клапанов функционируют в более сложных условиях: они деформируются одновременно по нескольким направлениям.

«В предыдущих исследованиях этот защитный механизм выявляли в богатых коллагеном тканях сухожилий, но там ткань растягивали только в одном направлении. Створки сердечных клапанов испытывают деформацию более чем в одном направлении при каждом открытии и закрытии, поэтому этот результат — шаг вперед», — рассказала исследовательница.

Почему сильнее не значит лучше

Защитный эффект не позволяет утверждать, что любое повышение нагрузки идет на пользу. В обзоре авторы приводят более сложную зависимость: при умеренном физиологическом натяжении сопротивляемость коллагена ферментам растет, а при патологической перегрузке разрушение способно вновь ускориться.

Для объяснения применяется V-образная схема. Она суммирует данные различных экспериментов и не представляет собой единую кривую, напрямую измеренную для всех клапанов и всех условий.

Помимо этого, итоги лабораторного растяжения образцов не дают возможности назначать физические нагрузки или устанавливать безопасную частоту пульса. В работе изучалась деформация ткани и ее взаимодействие с ферментами, а не воздействие тренировок на срок службы клапанов.

Что может происходить при заболевании

Авторы полагают, что сбой обычного распределения деформаций помогает понять, почему при отдельных заболеваниях створки разрушаются быстрее. Изменение механических условий способно лишить коллаген защиты, которая действует при нормальном функционировании ткани.

Отсюда вытекает вероятная цепь событий: изменение работы клапана меняет нагрузку на его структуру, а повышенная уязвимость коллагена ведет к дальнейшему повреждению. Это механистическое объяснение, нуждающееся в проверке для конкретных заболеваний.

Клинические поражения клапанов при этом неодинаковы. Как разъясняет Национальный институт сердца, легких и крови США, при стенозе клапан сужается и затрудняет ток крови, а при регургитации часть потока возвращается назад из-за неполного смыкания. Причины бывают врожденными или приобретенными, в том числе связанными с возрастом и инфекциями.

Таким образом, механическая защита коллагена не объясняет все заболевания клапанов. Работа выделяет один из процессов, способный связать изменение нагрузки с повреждением ткани.

«Наши результаты также помогают понять, почему створки так быстро разрушаются, когда заболевание сердца меняет испытываемую ими деформацию: они утрачивают этот биомеханический защитный механизм», — отметила Хуан.

Чему это может научить создателей протезов

Практическая ценность работы связана с разработкой материалов для замены сердечных клапанов. Такая замена нужна, когда поврежденный клапан не удается восстановить. Существующие протезы решают задачу по-разному. Механические клапаны делают из прочных искусственных материалов. Они, как правило, долговечнее биологических, но требуют пожизненного приема антикоагулянтов. Биологические протезы изготавливают из тканей животных, иногда с искусственными компонентами. Их срок службы ограничен, и со временем может понадобиться повторная замена.

Для создания новых тканевых материалов результаты указывают на дополнительное условие: важно воспроизвести не только форму клапана, но и характер его деформации. Материал должен открываться и закрываться таким образом, чтобы коллагеновая структура оставалась устойчивой к разрушению.

В обзоре также рассматривается предварительное механическое кондиционирование тканеинженерных конструкций — воздействие заданной нагрузкой во время их подготовки. Авторы связывают такой подход с формированием направленной структуры коллагена, напоминающей естественную ткань.

Пока это лишь направление исследований, а не подтвержденный метод продления срока службы протеза у человека. Представленная работа не сообщает о клинических испытаниях нового клапана и не определяет срок, на который он мог бы служить дольше существующих моделей.

«Эти результаты расширяют понимание того, как работает сердце, как возникают нарушения его работы и как можно создавать новые биоматериалы для замены сердечных клапанов», — заключила Хуан.

Для будущих разработок принципиально важен переход от краткосрочной защиты образца к долговечности всей конструкции. Необходимо проверить, сохраняется ли требуемое распределение деформаций при длительной работе, после обработки материала и в условиях живого организма. Именно это даст возможность определить, насколько найденный механизм пригоден для создания более долговечных клапанов.