Ученые, изучая мозг пациента с болезнью Альцгеймера, зафиксировали выраженный контраст между расположенными рядом зонами: в участках, где после терапии амилоидные бляшки практически пропали, оказалось заметно меньше патологических накоплений тау-белка и свидетельств повреждения ткани. Полученные данные укрепляют гипотезу о том, что очищение от амилоида способно оказывать влияние на последующее течение недуга. О том, почему единичный клинический случай привлек интерес специалистов, как соотносятся два белка и какие выводы об эффективности терапии пока делать нельзя, — в публикации «Известий».

Необычное соседствоСправка «Известий»

Поверхность мозга образована чередующимися извилинами и бороздами. Извилины представляют собой выпуклые складки, а борозды — углубления, расположенные между ними. Как правило, эти элементы считают просто особенностями анатомии, однако в данной работе контраст между ними позволил увидеть неравномерный эффект лечения.

В выступающих частях извилин у пациента сохранилось небольшое количество амилоидных бляшек. В тех же областях обнаружили существенно меньше тау-клубков — патологических скоплений иного белка, которые связаны с поражением нейронов. В глубине прилегающих борозд амилоида оставалось больше, а патологические изменения оказались сильнее.

Возникла необычная мозаичная картина: в пределах одного мозга соседствовали зоны с неодинаковой степенью выраженности заболевания. Это дало возможность сравнить процессы в областях, где амилоид удалялся успешно, и в тех, где он продолжал сохраняться.

Два белка с разными ролями

Для понимания значимости обнаруженного явления стоит рассмотреть два типичных признака болезни Альцгеймера — амилоидные бляшки и тау-клубки.

Справка «Известий»

Бета-амилоид — это фрагмент белка. При развитии заболевания он способен накапливаться в пространстве между нервными клетками и образовывать бляшки. Подобные отложения ассоциированы с нарушениями функционирования мозга, однако они не отражают все изменения, которые в нем происходят.

Тау-белок в нормальном состоянии необходим нейронам. Он участвует в поддержании структур, по которым внутри клетки транспортируются нужные вещества. При болезни Альцгеймера тау претерпевает изменения, отделяется от этих структур и формирует патологические скопления внутри нейронов. В результате страдает работа клетки и нарушаются связи между нейронами.

Специалисты уже давно рассматривают гипотезу, согласно которой аккумуляция амилоида формирует предпосылки для дальнейшего возникновения тау-патологии. При наличии подобной связи устранение бляшек способно воздействовать и на прочие стадии заболевания.

Проверка этого положения непосредственно на человеческой ткани представляет сложность. Прижизненные обследования предоставляют ценную информацию, однако посмертное изучение дает возможность значительно детальнее оценить распределение патологических изменений. На данный момент наблюдений за пациентами, получавшими антиамилоидную терапию, сравнительно немного.

История одного участника испытания

На момент выявления умеренных когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, мужчине было от 50 до 60 лет. Такое состояние характеризуется тем, что трудности с памятью и прочими мыслительными функциями уже становятся заметными, однако еще не достигают стадии развернутой деменции.

Этот пациент принимал участие в клиническом испытании адуканумаба — лекарства, действие которого направлено против амилоида. В течение четырех с половиной лет ему ввели 30 доз.

Спустя приблизительно четыре года после последней инъекции мужчина скончался. К этому моменту с момента возникновения первых симптомов миновало более десяти лет. Он изъявил желание передать свой мозг для научных исследований, и ткани были направлены в Центр изучения нейродегенеративных заболеваний Пенсильванского университета.

В публикации JAMA отмечается также, что данный пациент являлся носителем варианта p.R47H гена TREM2, который связан с повышенной вероятностью развития болезни Альцгеймера. С целью сравнения авторы привлекли данные 14 человек, не проходивших подобную терапию; их подбирали по возрасту или по наличию варианта TREM2.

Следовательно, исследование не сводилось к описанию отдельных тканевых срезов. Тем не менее необычный эффект терапии, на котором основан анализ, касается именно одного человека.

Что увидели в тканях и на снимках

Ключевая особенность заключалась в сочетании нескольких признаков. В зонах с малым остаточным содержанием амилоида выявили меньше патологических накоплений тау. В расположенных рядом участках, где бляшки продолжали присутствовать, тау-патология оказалась существенно более выраженной. Согласно сообщению Penn Medicine, в этих областях также отмечались более заметные воспалительные изменения и нейродегенерация.

Ученые сравнили полученные данные с обследованиями, которые проводились при жизни пациента. Позитронно-эмиссионная томография давала возможность оценить распределение амилоида и тау, а магнитно-резонансная томография — динамику толщины коры головного мозга.

В зонах, где амилоид удалялся успешнее, ткань теряла толщину медленнее. Это повысило интерес к обнаруженному феномену: различия затрагивали как белковые отложения, так и показатель сохранности мозговой ткани.

«Во многих предыдущих сообщениях отмечалось либо обширное удаление амилоида, либо ограниченное», — объяснил соавтор исследования, профессор Пенсильванского университета Эдвард Ли.

В этом случае оба варианта наблюдались по соседству. У исследователей появилась редкая возможность сопоставить близкорасположенные участки одного мозга при одинаковой общей истории терапии.

Почему сравнение внутри одного мозга ценно

Когда сравнивают двух пациентов, неизбежно появляется множество дополнительных вопросов. Люди отличаются по возрасту, генетическим особенностям, сопутствующим заболеваниям, стадии недуга и иным параметрам.

Сопоставление зон в пределах одного мозга сокращает часть подобных различий: все участки принадлежат одному человеку, получавшему одинаковое лекарство. Это придает наблюдению особую ценность для исследования связи между устранением амилоида и последующими изменениями.

Тем не менее соседние области мозга не делаются из-за этого абсолютно идентичными. Они способны различаться по строению, изначальной степени патологии и условиям, в которых удаляются белковые отложения. Авторы предлагают в дальнейшем изучать именно причины неравномерного очищения извилин и борозд.

Таким образом, выявленное соответствие — меньший объем амилоида, меньшая выраженность тау-патологии и более медленная атрофия — подтверждает гипотезу о защитном действии, однако не доказывает, что указанные различия обусловлены исключительно устранением бляшек.

Речь также не идет о сравнении произвольно выбранных зон, одной из которых назначили лечение, а другой — нет. Терапию получал весь пациент, однако результат ее распределился неравномерно.

Может ли эффект сохраняться после окончания лечения

Одна из самых примечательных деталей связана со временем, которое прошло после введения последней дозы. Различия выявили приблизительно через четыре года после окончания лечения. Это дает основание предполагать, что значительное удаление амилоида способно вызывать последствия, выходящие за рамки периода введения лекарства. К примеру, оно потенциально может изменять условия, в которых накапливается патологический тау.

Однако четыре года после завершения терапии нельзя превращать в тезис «препарат защищает мозг на протяжении четырех лет». Исследование не устанавливает универсальную длительность эффекта и не демонстрирует, сколько времени он сохранялся бы у иных людей.

Кроме того, авторы акцентируют внимание на сроках оценки лекарств. Ключевые этапы многих клинических испытаний длятся порядка полутора лет. Отдельные изменения, связанные с аккумуляцией тау и потерей мозговой ткани, могут нуждаться в более продолжительном наблюдении.

Это служит доводом в пользу дальнейшего исследования отдаленных результатов. Сам по себе он не доказывает, что со временем польза любого антиамилоидного лекарства непременно возрастет.

Почему исследователи говорят о раннем вмешательстве

Амилоид может накапливаться за много лет до того, как возникают заметные проблемы с памятью. Поэтому специалистов интересует, возможно ли вмешательство до того, как патологические изменения приобретут обширный характер.

«Пациенты могут накапливать амилоид годами до появления симптомов», — отметил первый автор работы, доцент неврологии Пенсильванского университета Кристофер Браун.

Логика последующих исследований очевидна: если амилоид содействует развитию тау-патологии, то его раннее устранение потенциально способно ограничить дальнейшие повреждения. Особенно важно выяснить, что происходит до того, как сформируется значительное количество тау-клубков.

Однако наблюдение за одним человеком не определяет оптимальный момент для старта терапии. Мужчина уже имел когнитивные нарушения на момент включения в испытание. Следовательно, данный случай сам по себе не подтверждает эффективность лечения до возникновения симптомов.

Перспектива подобного применения исследуется отдельно. Присутствие амилоидных изменений при отсутствии жалоб еще не значит, что человеку нужно начинать лечение, опираясь на результаты данной работы.