Флавоноид природного происхождения гесперетин, который присутствует в цитрусовых плодах, сумел частично повернуть вспять возрастные трансформации в печени старых мышей. Соединение восстановило функцию защитного гена Cisd2, улучшило состояние митохондрий, а также уменьшило отложения жира, воспалительные процессы и рубцевание тканей. Информация об этом появилась 20 августа в издании Medical Xpress, которое сослалось на статью в журнале npj Aging.

Как старение меняет печень

Печень задействована практически во всех ключевых обменных процессах, протекающих в организме. Она обезвреживает токсичные соединения, продуцирует желчь, регулирует белковый, жировой и углеводный обмен, а также несет ряд иммунных функций.

С течением времени в клетках органа накапливаются структурные и функциональные повреждения. В частности, страдают митохондрии, которые снабжают клетки энергией, растет окислительный стресс, нарушается деятельность эндоплазматического ретикулума — структуры, отвечающей за синтез и корректное сворачивание белков.

Эти процессы повышают шансы развития метаболически ассоциированной жировой болезни печени и стеатогепатита. Для этих состояний характерно накопление жира, воспаление и постепенное повреждение тканей. Со временем патология может перейти в фиброз, цирроз и увеличить вероятность рака печени.

Молекулярные механизмы старения органа пока до конца не изучены. По этой причине специалисты Национального университета Ян-Мин Цзяотун и Национальных институтов исследований в области здравоохранения Тайваня решили найти сигнальный путь, способный регулировать возрастные изменения печени.

Какое вещество обнаружили в цитрусовыхСправка «Известий»

Объектом изучения стал гесперетин — флавоноид растительного происхождения, встречающийся в цитрусовых. Это биологически активное вещество привлекает внимание исследователей благодаря антиоксидантному и противовоспалительному действию.

Особый интерес исследователей вызывало влияние гесперетина на ген Cisd2, ассоциированный с длительностью жизни и поддержанием клеточного гомеостаза. Кодируемый этим геном белок помогает сохранять нормальное функционирование митохондрий и прочих клеточных компонентов.

Ранее проведенные опыты на животных продемонстрировали, что утрата Cisd2 ускоряет старение. Сохранение активности этого гена, наоборот, замедляло возрастное ухудшение многих органов и продлевало жизнь мышей. Тем не менее оставалось загадкой, какие молекулярные пути управляют активностью Cisd2 в печени и есть ли возможность влиять на них с помощью химических веществ.

Исследователи новой работы выяснили, что с возрастом в печеночной ткани падает концентрация как Cisd2, так и PPARα — рецепторного белка, который контролирует метаболизм жирных кислот, воспаление и энергетический обмен. Уменьшение количества этих защитных белков сопровождалось отложением жира, нарушением митохондрий и ростом клеточного стресса.

Как проводился эксперимент

Для эксперимента взяли здоровых самцов мышей в возрасте 21 месяца. Их распределили по двум группам. Первая группа на протяжении пяти месяцев находилась на обычном корме с добавлением гесперетина в дозе 100 мг на килограмм веса ежедневно. Вторая группа получала контрольный рацион, не содержащий изучаемого вещества.

Помимо этого, исследователи создали линию мышей с отключенным Cisd2 именно в клетках печени. Эти особи также получали гесперетин, что позволяло проверить эффективность вещества при отсутствии защитного гена.

По окончании эксперимента ученые проанализировали печеночные ткани, биохимические маркеры крови и уровень активности свыше 10 000 генов. Собранные сведения сопоставили с данными молодых особей, старых мышей из контрольной группы и престарелых животных, которым давали гесперетин.

Анализ продемонстрировал, что терапия частично вернула молекулярный профиль старой печени к состоянию, характерному для молодых животных. Гесперетин отменил около 24% возрастных сдвигов в экспрессии генов. Отмечается, что полного омоложения органа не происходит — восстанавливается лишь часть генетических программ, нарушенных при старении.

Как гесперетин воздействовал на клетки

Исследователи заключили, что гесперетин инициирует цепочку молекулярных событий, в которую вовлечены три элемента — Hmgcs2, Pparα и Cisd2. Первоначально вещество воздействует на фермент Hmgcs2, задействованный в энергетическом метаболизме печени и синтезе кетоновых тел. Гесперетин связывается с этим ферментом и стабилизирует его, позволяя Hmgcs2 вступать во взаимодействие с Pparα.

Сформировавшийся комплекс действовал на особый участок в регуляторной зоне Cisd2, повышая активность гена. В итоге клетки печени синтезировали больше защитного белка CISD2, чей уровень падал у старых животных.

У мышей, которым давали гесперетин, улучшилось состояние митохондрий и клеточного механизма, отвечающего за производство белков. Биохимические маркеры повреждения печени в крови почти вернулись к нормальным значениям. Также отмечено сокращение жировых включений, воспалительных явлений и фиброзных изменений.

Наибольшее значение имели итоги экспериментов на мышах с выключенным Cisd2 в клетках печени. Здесь благоприятный эффект гесперетина заметно снижался. Это свидетельствует о том, что Cisd2 выступает одним из основных посредников, благодаря которым достигается выявленное защитное действие.

Что показало исследование человеческих тканей

Дополнительно авторы изучили здоровые образцы печени без следов опухоли, взятые у 80 пациентов во время хирургических вмешательств. Концентрация PPARα и CISD2 в этих тканях постепенно уменьшалась с возрастом, причем независимо от пола.

Вместе с тем у тех пациентов, у которых наблюдалась высокая активность PPARα, обычно уровень CISD2 также оказывался выше. Эти результаты соотносятся с данными, полученными на мышах, и говорят о вероятном наличии схожего защитного механизма в печени человека.

Но эта часть работы была наблюдательной. Пациенты не принимали гесперетин, поэтому на основе анализа невозможно установить, способно ли вещество аналогичным образом действовать на организм человека.

Можно ли замедлить старение печени при помощи апельсинов

Результаты работы не свидетельствуют о том, что включение в рацион большего количества апельсинов, лимонов или прочих цитрусовых может омолодить печень человека. В ходе экспериментов мышам давали конкретную дозу очищенного гесперетина, а не фрукты. Прямой перенос этих дозировок на людей также невозможен.

Исследование по-прежнему находится на доклиническом этапе. Необходимо оценить безопасность гесперетина, его абсорбцию, подходящие дозировки и возможные нежелательные реакции, после чего проверить действенность вещества в рандомизированных клинических испытаниях.

Вместе с тем полученные данные дают основание считать сигнальный каскад HMGCS2–PPARα–CISD2 перспективной мишенью для создания будущих медикаментов. Влияние на этот путь потенциально может лечь в основу терапии возрастных расстройств печени и метаболических патологий у людей старшего возраста.

По мнению авторов, гесперетин может стать отправной точкой для разработки лекарственных препаратов или прошедших строгую проверку нутрицевтиков. Однако пока не будет доказана его эффективность на людях, расценивать это вещество как готовое средство против старения печени не следует.