Ученые из России и Великобритании создали молекулы, восстанавливающие противоопухолевую активность белка, который называют молекулярным стражем генома. Он останавливает деление поврежденных клеток и запускает их апоптоз — контролируемую клеточную гибель. Эксперты говорят об огромных перспективах исследования. Если эти молекулы дойдут до реальных препаратов, медики получат точечный инструмент, который не просто бьет по опухоли, а чинит сам корень проблемы. Однако пока ученые делают только первые шаги, и необходимы дальнейшие доклинические и клинические исследования, рассказали «Известиям» специалисты.
Что такое молекулы — стражи геномаУченые Казанского (Приволжского) федерального университета разработали новые молекулы, восстанавливающие противоопухолевую функцию молекулярного «стража генома» — белка p53, рассказали «Известиям» в пресс-службе Минобрнауки. Такое название соединение получило за способность останавливать деление поврежденных клеток и запускать их апоптоз — контролируемую клеточную гибель. Однако у половины всех опухолей выявлены мутации в гене, кодирующем p53, которые лишают белок его защитной функции и позволяют клеткам бесконтрольно делиться.
Особое внимание исследователей привлекла мутация Y220C, нарушающая трехмерную структуру p53 и образующая в его молекуле гидрофобный «карман». Эта мутация встречается более чем в 100 тыс. новых случаев рака ежегодно, включая опухоли печени, молочной железы и легких, и является одной из самых распространенных структурных мутаций p53.
Используя структурно направленный скрининг библиотеки соединений, исследователи КФУ совместно с британскими коллегами обнаружили и синтезировали три новых производных индазола (азотсодержащее ароматическое соединение). Два из них проявили избирательную активность в отношении опухолевых клеток с мутацией Y220C: они способствовали «переключению» белка в нормальную конформацию и восстановлению экспрессии его целевых генов, отвечающих за запуск апоптоза. Этот эффект сопровождался усилением гибели опухолевых клеток, тогда как в клетках с нормальным p53 подобных изменений не наблюдалось.
— Этот белок решает судьбу клетки: при тяжелых повреждениях ДНК он запускает самоуничтожение, не позволяя ей превратиться в опухолевую. Когда p53 мутирует, клетки теряют этот контроль. Мы ищем способы вернуть мутантным формам их нормальную структуру и функцию. В нашей работе мы обнаружили новые химические каркасы, действующие как шапероноподобные соединения. Они помогают дефектному белку свернуться правильно и вновь активировать противоопухолевые гены. Такие соединения становятся отправной точкой для разработки препаратов нового поколения, направленных на избирательное восстановление функций p53, — отмечает первый автор исследования, старший научный сотрудник НИЛ «Биомедицинские технологии» КФУ Рания Хадиуллина.
Как утверждают ученые, полученные соединения действуют мягко, без выраженных токсических эффектов, и при этом селективно запускают апоптоз именно в клетках с мутацией p53-Y220C. Это открывает перспективу создания нового класса таргетных противоопухолевых препаратов, нацеленных на молекулярные причины заболевания.
— Для нас было важно показать, что небольшие изменения в химическом строении молекулы могут принципиально влиять на ее способность «переключать» мутантный белок, — прокомментировал разработку ведущий научный сотрудник НИЛ «Биомедицинские технологии» и НИЛ «Индустриальная биофармацевтика» Института фундаментальной медицины и биологии КФУ Эмиль Булатов.
Перспективы «стражей генома» в онкомедицинеРазработка КФУ — это попытка вернуть к жизни неактивного «стража генома» p53. Этот белок — настоящий замок, который долгие годы держит ворота раковых мутаций закрытыми, рассказала «Известиям» молекулярный биолог Арина Холькина.
— При мутации Y220C в его доспехах появляется брешь, и клеточный порядок начинает рассыпаться. Новые производные индазола работают как молекулярные портные: аккуратно «подшивают» эту брешь и помогают белку снова принять рабочую форму. P53 будто вспоминает свои обязанности и включает сигнал тревоги, когда клетка сбивается с пути и становится раковой. Поэтому перспективы огромные. Восстановить функцию p53 — давняя мечта онкологии. Если эти молекулы дойдут до реальных препаратов, врачи получат точечный инструмент, который не просто бьет по опухоли, а чинит сам корень проблемы, — рассказал эксперт.
При запуске этого механизма клетки снова начинают соблюдать заложенные с рождения правила безопасности — и это открывает совсем другой горизонт для будущих терапий, отметила Арина Холькина.
Разработка препаратов, которые запускают самоуничтожение опухолевых клеток, у которых есть определенная мутация, — это перспективная стратегия, рассказал научный сотрудник Института изучения старения РГНКЦ РНИМУ Михаил Болков.
— Эта молекула может стать достаточно универсальным лекарством против различных видов опухолей, если в их развитии задействовано повреждение белка p53. Однако ученым еще предстоит пройти долгий путь: соединение должно доказать свою эффективность как в испытаниях на животных, так и в клинических тестах, — отметил он.
Результаты работы, сделанной совместно с лабораторией профессора Маттиаса Бауда из Университета Саутгемптона в Великобритании, опубликованы в статье в журнале Cell Death Discovery. Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда и субсидии, выделенной Казанскому федеральному университету в рамках госзадания в сфере научной деятельности.