Специалисты Бостонского университета установили механизм, поддерживающий усиленную болевую чувствительность после травмы нервов. Опыты на мышах показали: если уменьшить активность белка RGS4 в чувствительных нейронах, это помогало восстановиться от патологической чувствительности. По мнению авторов, исследование этого механизма даст возможность найти методы влияния на процессы, из-за которых боль сохраняется долго. Почему нервная система не перестает отвечать на повреждение и что способна изменить новая работа — в материале «Известий».
Когда сигнал тревоги становится постояннымСправка «Известий»Обычно острая боль сигнализирует о травме или воспалении и стихает, когда причина устранена. Однако порой она держится дольше предполагаемого срока восстановления. Хронической считают боль, которая длится свыше трех месяцев либо дольше времени, нужного для заживления.
Причины подобных состояний бывают разными. Боль способна сопровождать текущее заболевание, возникать из-за повреждения нерва или изменений в переработке сигналов нервной системой. Поэтому за термином «хроническая» стоят разные механизмы.
В сообщении Бостонского университета рассказывается об одном из них. Когда периферический нерв травмирован и не заживает как следует, он способен и дальше посылать сигналы, связанные с болью. Непрерывная стимуляция изменяет работу цепей в спинном и головном мозге: они начинают отвечать сильнее.
В итоге нервная система делается похожей на сигнализацию с излишне высокой чувствительностью. Чтобы дать выраженный ответ, ей уже не нужно получать такое же сильное воздействие, как прежде. Исследователи задаются вопросом, какие молекулярные перемены поддерживают это состояние и есть ли возможность на них влиять.
Источник проблемы искали за пределами мозгаСоздатели новой работы обратили внимание на поясничные спинномозговые узлы, которые еще именуют ганглиями задних корешков. Это скопления тел чувствительных нейронов, находящиеся за пределами спинного мозга. Подобные клетки передают сведения от тканей организма в центральную нервную систему.
Потому эта работа важна для понимания хронической боли: процессы, поддерживающие патологическую чувствительность, способны протекать уже на уровне периферических чувствительных нейронов.
В центре исследования оказался RGS4 — белок, который регулирует передачу внутриклеточных сигналов. Он воздействует на работу сигнальных путей, связанных с G-белками и подходящими рецепторами. Через такие взаимодействия клетка изменяет свой отклик на приходящие сигналы.
Что произошло при изменении RGS4«Наши результаты позволяют предположить, что одна из причин перехода боли в хроническую форму заключается в молекулярных изменениях самих чувствительных нервных клеток, которые сохраняют их необычно высокую чувствительность», — пояснила профессор и заведующая кафедрой фармакологии, физиологии и биофизики Медицинской школы Бостонского университета Венетия Захариу.
Ученые использовали несколько групп мышей, у которых можно было удалять RGS4, понижать его уровень в отдельных чувствительных нейронах либо, наоборот, повышать. Они исследовали модели травмы периферических нервов, послеоперационной и воспалительной боли, а также поражения нервов, вызванного химиотерапией. Это дало возможность изучить роль белка при разных условиях появления патологической чувствительности.
Как сообщает университет, уменьшение активности RGS4 помогало животным восстановиться от усиленной болевой чувствительности. Противоположное вмешательство также изменяло реакцию: рост уровня белка усиливал чувствительность даже у животных без первоначального повреждения.
Подобная проверка в двух направлениях важна для оценки роли RGS4. Авторы не просто нашли его при хронической боли, а поменяли работу белка и отследили, как это сказывается на реакции животных.
В аннотации статьи авторы также указывают, что удаления RGS4 в определенной группе чувствительных C-волокон хватало для ослабления патологической чувствительности без перемен в острых ноцицептивных реакциях — ответах на потенциально повреждающее воздействие.
В изученных условиях вмешательство снижало патологическую чувствительность, сохраняя полезный отклик на опасное воздействие. Это говорит о различиях в механизмах таких состояний.
Что происходит внутри чувствительной клеткиЧтобы уточнить механизм, ученые исследовали изменения активности генов в поясничных спинномозговых узлах. Они применили секвенирование РНК отдельных клеточных ядер — метод, который позволяет сравнивать молекулярное состояние разных групп клеток.
У мышей без RGS4, которые восстановились от усиленной чувствительности к механическому воздействию, нашли перемены в отдельных клеточных группах. Среди затронутых генов оказался Gabbr2, связанный с рецептором GABA-B.
Этот рецептор принимает участие в подавлении возбуждения нейронов. Авторы выяснили, что RGS4 взаимодействует с сигнальной системой, где также задействован другой белок — GINIP. Сбой баланса между ними может поддерживать хроническую повышенную чувствительность.
Иначе говоря, важно не только то, какие сигналы получает клетка, но и то, как внутри нее регулируется возбуждение. Если такая регуляция меняется, чувствительный нейрон способен и дальше поддерживать патологическую реакцию.
Почему периферические нейроны интересны для леченияУченых привлекает возможность влиять на выявленный механизм в чувствительных нервных клетках за пределами головного и спинного мозга. В теории такой подход способен сделать вмешательство более адресным и ограничить воздействие на другие отделы нервной системы.
Однако периферическая мишень сама по себе не гарантирует, что побочных эффектов не будет. Будущим исследованиям предстоит определить, насколько избирательно можно менять работу RGS4 и какие последствия это вызывает в организме.
Основная идея состоит в воздействии на процессы, поддерживающие патологическую чувствительность. Если их получится изменить, это может помочь достичь более стойкого восстановления, а не просто ослабить симптомы на время действия препарата.
Что известно о таком механизме у человекаПо словам Захариу, главные участники найденного сигнального механизма есть и в человеческой нервной ткани. Это дает основание изучать, играют ли они у людей сходную роль.
Но присутствие тех же белков еще не доказывает, что вмешательство даст такой же результат. В описанной работе восстановление от патологической чувствительности показали на мышах. Эффективность и безопасность лечения пациентов через подавление RGS4 пока не установлены.
Кроме того, хроническая боль неоднородна. Даже если подход окажется перспективным для отдельных состояний после травмы нервов, его применимость к другим видам боли потребует отдельной проверки.
«Мы надеемся, что эта работа поможет разработать терапию, которая прерывает биологические процессы, заставляющие боль сохраняться», — отметила Захариу.
Основной результат исследования — более точное понимание того, как чувствительные нейроны поддерживают долгую патологическую реакцию. Следующая задача — проверить этот механизм у человека и выяснить, можно ли безопасно влиять на него с помощью лекарств.