Печень состоит из участков, где клетки решают разные задачи, но долгое время было неясно, как именно сосуды поддерживают подобную специализацию. Ученые нашли механизм, который связывает ток крови с молекулярными сигналами, определяющими работу клеток печени. Подробнее о том, как кровоток воздействует на специализацию клеток печени, — в материале «Известий».
Зоны печени: почему клетки одного органа работают по-разномуИсследование опубликовано в научном журнале Nature Communications. Специалисты медицинского факультета Мангейма Гейдельбергского университета совместно с Немецким центром исследования рака выяснили, какую роль кровеносные сосуды играют в пространственной организации печени.
У печени много задач: она перерабатывает и запасает питательные вещества, обезвреживает вредные соединения и производит белки крови. При этом гепатоциты — главные клетки органа — действуют по-разному в зависимости от расположения внутри печеночной дольки. Подобное распределение функций получило название метаболической зональности.
Существенную роль здесь играют эндотелиальные клетки, которые выстилают самые мелкие сосуды печени — синусоиды. Они производят сигналы, влияющие на соседние клетки печени и помогающие задавать их функции.
Кровоток превращается в молекулярные инструкцииРаботу вели на генетически модифицированных мышах. Чтобы отследить связь между током крови и активностью сосудистых клеток, применялись одноклеточная транскриптомика, пространственный анализ белков и биомеханические методы.
Выяснилось, что эндотелиальные клетки печени непрерывно улавливают механические усилия, которые создает движение крови. Именно такие гемодинамические воздействия задают разные молекулярные программы внутри эндотелиальных клеток. При этом ученые не нашли подтверждения тому, что подобную организацию определяют прежде всего различия в концентрации кислорода или метаболических веществ.
Затем клетки сосудов направляют локальные сигналы соседним гепатоцитам через сигнальный путь Wnt. Этот путь участвует в определении функций клеток печени и их обмена веществ.
Сосуды оказались частью системы управленияКроме того, исследователи выяснили, что эндотелиальные клетки сами устроены в пространстве так, чтобы принимать и передавать такие сигналы.
Кихон Ли, первый автор исследования
Эндотелиальные клетки действуют как сложные биологические интерпретаторы. Они считывают физическую информацию из кровотока и преобразуют ее в биохимические сигналы, которые сообщают соседним клеткам печени, какие функции им следует выполнять.
Рецепторы Wnt скапливались в тех зонах, где эндотелиальные клетки вырабатывали нужные сигнальные молекулы. Так возникали локальные сигнальные цепочки, которые поддерживали особенности разных сосудистых зон.
Хельмут Августин, старший автор исследования
Наша работа меняет представление о том, как кровеносные сосуды контролируют функции органов. Кровеносные сосуды — не пассивные трубопроводы. Они активно измеряют механические силы, создаваемые кровотоком, и переводят их в молекулярные инструкции, которые организуют окружающую ткань.
Итак, физическое влияние кровотока оказывается связанным с биохимическими сигналами, воздействующими на клетки вокруг. В этой системе эндотелиальные клетки служат посредниками между механическими условиями внутри сосудов и функциями ткани.
Сигналы кровотока влияют и на сами сосудыНайденный механизм действует не только на гепатоциты. Биомеханическая программа сказывается и на эндотелиальных клетках, включая их форму и молекулярные связи с соседними клетками сосудов.
Авторы считают полученные результаты примером того, как особенности микроокружения могут превращаться в сигналы, управляющие работой тканей. Похожие механизмы передачи сигналов между сосудами и окружающими клетками исследуют и в других органах — сердце, легких, мозге, почках и костях.
Что механизм может дать для изучения болезней печениСбой нормальной зональности печени связан с хроническими болезнями, фиброзом и раком этого органа. Поэтому понимание того, как сосудистые клетки создают сигналы для окружающей ткани, может помочь глубже изучить механизмы развития подобных состояний.
Авторы допускают, что в будущем эти знания пригодятся для поиска подходов, нацеленных не прямо на клетки печени, а на возвращение нормальной работы сосудистой системы и ее сигнальных программ. При этом переносить результаты на человека напрямую пока нельзя: опыты шли на мышах. Чтобы оценить значение найденного механизма при болезнях печени у людей, нужны дальнейшие исследования.