Специалисты изучают новый метод, позволяющий замедлить развитие болезни Паркинсона. Их цель — сократить проникновение аномальных форм белка альфа-синуклеина в нервные клетки и параллельно активизировать его удаление из головного мозга. В экспериментах на мышах воздействие на один из механизмов захвата белка уже обеспечило защиту нейронов. Каким образом протекает этот процесс и что еще нужно проверить ученым — в публикации «Известий».
По какой причине альфа-синуклеин делается опаснымСправка от «Известий»Альфа-синуклеин имеется и в нормальном мозге, где он принимает участие в передаче сигналов между нервными клетками. Трудность появляется, когда белок обретает неправильную пространственную структуру. Подобные молекулы способны соединяться в патологические скопления внутри нейронов.
Альфа-синуклеин является компонентом телец Леви — внутриклеточных включений, которые типичны для болезни Паркинсона и ряда форм деменции. Но внимание исследователей привлекают и процессы, протекающие вне клетки: аномальные формы белка могут покидать один нейрон и проникать в другой.
«Как только он начинает накапливаться в одном нейроне и вызывать заболевание, он может выйти из первой клетки и попасть во вторую. Так он распространяется по мозгу», — пояснил профессор неврологии Стивен Стриттматтер.
По этой причине специалисты намерены установить, что случается с альфа-синуклеином в пространстве между клетками. Будет ли он удален из мозга или его поглотит следующий нейрон? От этого баланса, как предполагают исследователи, может зависеть последующее распространение патологического процесса.
Проект был поддержан программой Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP). В его рамках соединились три коллектива, которые исследуют поглощение белка нейронами, его выведение через систему лимфатического оттока и новые методы моделирования заболевания.
Каким образом патологический белок проникает в нейроныКоманда Стриттматтера начала с поиска белков на поверхности нервных клеток, которые могут связывать патологический альфа-синуклеин. Ученые проверили несколько тысяч кандидатов и выявили лишь небольшую группу подходящих молекул.
Особое внимание привлекли два белка — метаботропный глутаматный рецептор четвертого типа, или mGluR4, и NPDC1. Они имеются в дофаминовых нейронах, которые особенно уязвимы при болезни Паркинсона.
В ходе исследования специалисты продемонстрировали, что mGluR4 и NPDC1 формируют комплекс, который участвует в связывании и поглощении фибрилл альфа-синуклеина — вытянутых белковых агрегатов. После введения подобных фибрилл в мозг обычных мышей отмечалась потеря дофаминовых нейронов. У животных с отключенным геном одного из двух белков эти клетки оставались защищенными.
В культуре нейронов отсутствие обоих белков также мешало связыванию фибрилл, накоплению патологического альфа-синуклеина и потере синапсов — контактов, посредством которых клетки передают сигналы.
Эти результаты указывают на потенциальную мишень для терапии. Если получится воздействовать на работу комплекса, исследователи рассчитывают ограничить попадание патологического белка в новые клетки. Пока защитный эффект продемонстрирован в экспериментальных моделях.
По какой причине отключение гена еще не значит появление лекарстваОсобый интерес для ученых представляет mGluR4. Но между генетическим экспериментом и использованием препарата остается несколько нерешенных вопросов. Отключение гена дает возможность проверить роль белка в развитии патологии, однако само по себе не показывает, удастся ли достичь такого же результата с помощью лекарства.
«Пока мы только полностью отключали ген. Но введение препарата, воздействующего на белок mGluR4, в разные моменты времени позволило бы гораздо больше узнать о его потенциале как терапевтической мишени и о том, на каком этапе заболевания он играет свою роль», — отметил Стриттматтер.
Исследователям предстоит установить, какое вмешательство окажется эффективным и когда его нужно проводить. Защита клеток до воздействия патологического белка и попытка остановить уже развивающийся процесс могут привести к разным результатам.
Поиск подходящих соединений проводится совместно с учеными Колумбийского университета и Университета Вандербильта. Коллектив последнего уже располагает опытом разработки веществ, воздействующих на метаботропные глутаматные рецепторы. Теперь участники проекта намерены проверить их возможности в контексте патологии альфа-синуклеина.
Каким образом ускорить удаление белка из мозгаВторая часть проекта посвящена выведению патологического альфа-синуклеина из внеклеточной среды. Этим направлением занимается группа специалиста по офтальмологии и иммунобиологии Эрика Сонга.
Лимфатическая система принимает участие в удалении продуктов обмена и других веществ из тканей. Команда Сонга планирует изучить, как связанная с мозгом система лимфатического оттока выводит альфа-синуклеин и можно ли активизировать этот процесс.
Оба направления должны дополнять друг друга. Ограничение захвата белка нейронами призвано снизить его поступление в клетки, а ускоренное выведение — сократить количество патологического альфа-синуклеина, остающегося между ними. Ученые предполагают, что сочетание этих вмешательств может помочь замедлить распространение заболевания.
Сонг ранее исследовал возможности воздействия на лимфатическую систему при заболеваниях глаз. По его словам, подобные подходы также продемонстрировали обнадеживающие результаты в исследованиях болезни Альцгеймера. Теперь ученые намерены проверить, применим ли этот механизм к болезни Паркинсона.
При этом эффективность усиленного лимфатического выведения альфа-синуклеина у пациентов еще предстоит определить. В описании проекта этот подход представлен как направление исследований.
Для чего ученым нужна новая модель болезни ПаркинсонаДля проверки будущих вмешательств требуется модель, которая дает возможность изучать патологический белок именно во внеклеточной среде. Распространенные методы воспроизведения отдельных признаков болезни Паркинсона у мышей не полностью соответствуют этой задаче.
Обычно животным вводят подготовленные фибриллы альфа-синуклеина или изменяют их гены, чтобы организм вырабатывал повышенное количество белка. Подобные эксперименты помогают исследовать конкретные механизмы, но не воспроизводят весь состав среды, в которой развивается заболевание у человека.
Группа специалиста по неврологии и нейронаукам Ле Чжан предложила иной подход. Ученые вводили мышам спинномозговую жидкость пациентов с болезнью Паркинсона. Со временем у животных появлялись признаки, напоминающие заболевание, в том числе скопления альфа-синуклеина в мозге.
Применение материала пациентов может помочь изучить действие нескольких компонентов одновременно. Команда рассчитывает, что такая модель позволит точнее оценивать потенциальные вмешательства, хотя она также остается экспериментальной.
Какую роль способны играть антителаОдин из вопросов, который специалисты хотят проверить с помощью новой модели, касается взаимодействия альфа-синуклеина с иммунной системой. По гипотезе группы Чжан, в спинномозговой жидкости могут образовываться комплексы из патологического белка и аутоантител — антител, направленных против компонентов собственного организма.
«Наша текущая гипотеза состоит в том, что это может быть иммунный комплекс, включающий патологический альфа-синуклеин и человеческие аутоантитела. Они могут образовывать в спинномозговой жидкости комплекс, который способствует развитию заболевания», — рассказала Чжан.
Это предположение еще нуждается в проверке. Само появление патологических изменений после введения спинномозговой жидкости не устанавливает, какой именно ее компонент вызвал наблюдаемый эффект.