После того как воспаление в кишечнике стихает, а человек ощущает себя выздоровевшим, его ткани далеко не всегда возвращаются в исходное состояние. Специалисты Института Вейцмана выяснили, что внеклеточный матрикс — некий «скелет» ткани — может более года сохранять «память» о воспалительном процессе. Ученые полагают, что именно эта память препятствует полноценному восстановлению кишечника и может приводить к хроническим воспалительным патологиям. Подробнее о том, что такое воспалительная память, почему здесь важны не только иммунные клетки и как данное открытие способно изменить терапию болезни Крона и язвенного колита, — в репортаже «Известий».
Не только иммунитет: где кишечник хранит память о болезниВоспаление представляет собой естественный защитный ответ организма на инфекцию или повреждение тканей. Как правило, после ликвидации причины воспаление постепенно стихает, а ткани подвергаются восстановлению. Поэтому многие годы считалось, что после выздоровления кишечник почти полностью приходит в норму. Но свежая научная работа, опубликованная в журнале Immunity, демонстрирует, что так бывает не всегда.
В центре внимания исследователей оказался внеклеточный матрикс — совокупность белков и прочих молекул, окружающих клетки. Ранее его воспринимали преимущественно как механический каркас для тканей. Сейчас же становится очевидным, что матрикс принимает активное участие в межклеточной передаче сигналов, оказывает влияние на их функции и участвует в регуляции регенерации.
Ученые выдвинули предположение, что именно эта структура может удерживать последствия перенесенного воспалительного процесса. Для проверки гипотезы они спровоцировали у мышей непродолжительное воспаление кишечника и затем на протяжении более года следили за состоянием тканей после того, как животные поправились. Хотя симптомы болезни исчезли, внеклеточный матрикс продолжал оставаться видоизмененным.
Ирит Саги, профессор
Как «память» влияет на стволовые клеткиЧерез месяц после начала эксперимента все мыши выздоровели, но их внеклеточный матрикс отказывался «забыть» повреждение. Ткань не смогла должным образом регенерировать, и форма кишечника оставалась искаженной даже через 80 дней. Фактически, внеклеточный матрикс потерял свою характерную жесткость; он стал пористым, и его структура оставалась нарушенной даже через 400 дней.
Кишечник относится к тканям организма, которые обновляются наиболее быстро. Его внутренняя оболочка полностью сменяется приблизительно раз в три-пять дней, и этот процесс обеспечивают кишечные стволовые клетки. Именно они непрерывно создают новые клетки эпителия, замещая старые и поврежденные.
Для выяснения того, оказывает ли измененный матрикс воздействие на эти клетки, исследователи применили кишечные органоиды — миниатюрные трехмерные модели кишечника, созданные в лабораторных условиях. Здоровые стволовые клетки были помещены во внеклеточный матрикс, измененный после перенесенного воспаления. Итог оказался неожиданным: вместо того чтобы формировать нормальную ткань, клетки стали трансформироваться в эпителиальные клетки, поддерживающие воспалительный процесс.
Моше Битон, доктор
Используя базу данных секвенирования РНК отдельных клеток и семь биопсий от пациентов с язвенным колитом, мы обнаружили, что эти же провоспалительные эпителиальные клетки также характерны для воспаленных областей у пациентов. Эти результаты ясно показывают, что внеклеточный матрикс играет критическую роль в хроническом воспалении и потенциально может позволить предсказать, в каких областях разовьется воспаление или произойдет будущее обострение.
Примечательно, что сходные изменения ранее находили и в кишечных стволовых клетках пациентов с воспалительными болезнями кишечника. Согласно исследованию, опубликованному в журнале Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, эти клетки в состоянии удерживать эпигенетическую память о перенесенном воспалении даже за пределами организма, что также свидетельствует о долговременной модификации их характеристик.
Актуальность при болезни Крона и язвенном колитеК хроническим воспалительным патологиям кишечника относят прежде всего болезнь Крона и язвенный колит. Эти заболевания протекают с чередованием ремиссий и обострений, однако до настоящего времени специалистам не удавалось полностью понять, почему после временного повреждения у некоторых людей ткани восстанавливаются, а у других недуг переходит в хроническую форму.
Исследователи полагают, что одним из недостающих звеньев может служить как раз состояние внеклеточного матрикса. Если он удерживает последствия предшествующего воспаления, ткань становится склонной к повторным эпизодам недуга. Особое значение имеет тот факт, что самые заметные изменения были выявлены в тех отделах кишечника, где у людей наиболее часто возникает язвенный колит.
Ученые отводят ключевую роль белку коллагену XVIII. До сих пор он считался лишь ранним маркером воспалительных заболеваний кишечника, однако теперь выяснилось, что этот белок может удерживать сигнальные молекулы и менять развитие стволовых клеток. Когда специалисты заблокировали выработку коллагена XVIII у мышей, необратимых изменений матрикса не происходило, а возникновение хронического воспаления удавалось предотвратить.
Это говорит о том, что коллаген XVIII способен стать новой терапевтической целью. Вместо борьбы исключительно с уже сформировавшимся воспалением, в будущем медики смогут влиять на процессы, которые запускают хроническую болезнь на значительно более ранних стадиях.
Что это меняет для медициныВ настоящее время большинство современных лекарственных средств при болезни Крона и язвенном колите влияют в первую очередь на иммунную систему, снижая воспаление и способствуя достижению ремиссии. Но даже наиболее эффективные препараты не всегда предотвращают повторные обострения. По мнению авторов исследования, дело может быть в том, что терапия устраняет последствия воспаления, однако не меняет ту среду, в которой происходит восстановление тканей.
Если последующие научные работы подтвердят полученные данные, внеклеточный матрикс может оказаться не только новой терапевтической целью, но и средством ранней диагностики. При его перестройке образуется множество белковых фрагментов, и некоторые из них проникают в кровоток. В настоящее время исследователи разрабатывают технологии, позволяющие применять эти изменения как биомаркеры разных заболеваний.
Моше Битон
Теперь, когда мы понимаем, что изменения во внеклеточном матриксе определяют судьбу стволовых клеток и что эти процессы лежат в основе воспалительной реакции, становится ясно, что существующие методы лечения направлены на конечный результат, а не на корень проблемы. Мы надеемся, что наши открытия в конечном итоге приведут к терапевтическому подходу, который будет охватывать всю цепочку регенерации тканей — от внеклеточного матрикса, через стволовые клетки, вплоть до иммунного ответа.
Пока исследования проведены на животных моделях, так что ожидать быстрого появления новых терапевтических методов преждевременно. Вместе с тем данная работа меняет фундаментальное понимание регенерации тканей: даже после того как симптомы исчезают, организм может продолжать сохранять своего рода «биологическую память» о перенесенном недуге.