Российские исследователи разрабатывают инновационный подход к клеточной терапии, создавая два типа «умных» клеток, предназначенных для терапии рака и лечения ожирения. Вместо традиционного постоянного изменения генома ученые намерены временно «приглушать» определенные гены с помощью эпигенетических модификаторов, что сохраняет наследственную информацию без повреждений. Благодаря такому подходу клетки считаются более безопасными и подходят для широкого применения. Более детально о разработке можно прочитать в материале «Известий».
Принцип работы «умных» клетокВ университете «Сириус» создают два вида «умных» клеток — чтобы помочь в борьбе с онкологией и ожирением. Основой обеих технологий служит обратимое эпигенетическое редактирование. Вместо постоянного вмешательства в ДНК, ученые временно подавляют активность лишних генов, используя эпигенетические модификаторы, благодаря чему генетический код остается неизменным.
По словам разработчиков, на сегодня клеточная терапия — эффективный инструмент против рака, однако метод обладает серьезными недостатками: он дорогой, требует долгой подготовки препаратов, а также основывается на использовании собственных клеток пациента. У пожилых или ослабленных людей часто количество этих клеток недостаточно либо они уже не способны эффективно бороться с болезнью.
В этой связи специалисты предлагают новый подход: не удалять фрагменты ДНК, как в классической генной терапии, а временно «выключать» не нужные гены. Так молекулы с наследственной информацией остаются сохранёнными и не подвергаются изменениям.
Проект делится на две части. В первой разрабатываются универсальные CAR-T-клетки, нацеленные на уничтожение опухолевых клеток. Эти иммунные «бойцы» обучены бороться с раком, но опухолевые клетки способны их «выключать», используя тормозные механизмы — иммунные чек-поинты, такие как PD-1 и LAG-3. Чтобы обойти этот барьер, исследователи планируют временно деактивировать несколько таких тормозов с применением эпигенетических модификаторов. Это затрагивает гены, ответственные за распознавание своих и чужих клеток. Отключив их, CAR-T-клетки станут «невидимыми» для иммунитета пациента, причем этот процесс будет обратимым, позволяя при необходимости вернуться к исходному состоянию. Таким образом, один препарат можно будет применять у большого числа пациентов без риска отторжения и ожидания создания индивидуального лекарства.
«Суть проекта в снижении иммунного ответа на чужеродные Т-клетки. С помощью определенных методов генного модифицирования можно уменьшить экспрессию молекул на поверхности Т-клеток так, чтобы чужая иммунная система либо хуже их распознавала, либо совсем не распознавала», — объяснил «Известиям» заместитель руководителя исследовательской группы Научного центра генетики и наук о жизни Университета «Сириус» Игорь Деев.
Проект возглавляет член-корреспондент РАН, доктор биологических наук, руководитель группы Научного центра генетики и наук о жизни Университета «Сириус» Егор Прохорчук. Разработка осуществляется в рамках государственной программы «Наука» на территории федерального значения.
Клеточная терапия для борьбы с ожирениемВторая часть инициативы связана с клеточной терапией ожирения. Часто это заболевание развивается из-за хронических воспалений, которые нарушают обмен веществ, ускоряют процессы старения и повышают риск диабета, инфарктов и инсультов. Современные лекарства способны помочь не всем пациентам, а их эффект непродолжителен, требуя постоянного приема препаратов, подчеркнули исследователи.
Недавно специалисты выявили редкую популяцию моноцитов с маркером CD7, возникающих у людей и мышей после похудания и способствующих закреплению результата. Эти клетки мигрируют в жировую ткань и стимулируют процесс термогенеза — сжигание жира с тепловой отдачей. Исследователи хотят разработать универсальные CD7-клетки, которые можно будет вводить пациентам с ожирением.
«Эпигенетическое редактирование рассматривается как более безопасная альтернатива изменению ДНК, однако его долгосрочное воздействие и специфичность требуют дальнейших исследований для исключения нежелательных эффектов у пациентов», — отметил Игорь Деев.
Исследователи университета «Сириус» планируют не только создать новые лекарства, но и сформировать платформу для производства «умных» клеточных препаратов с готовой стандартной формулой, характеризующимися безопасностью и доступностью. Такая платформа может изменить подход в лечении не только рака, но и метаболических болезней, включая сахарный диабет второго типа.
«Эпигенетическое редактирование — это будущее медицины, так как здесь раскрываются механизмы омоложения клеток, регенерации тканей и борьбы с хроническими заболеваниями и раком. Наличие таких проектов в РФ — значительный прогресс, который позволит совершенствовать передовые методы терапии», — прокомментировал Михаил Болков из Института изучения старения Российского государственного научно-клинического центра РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Методика университета «Сириус» построена на использовании обратимого эпигенетического редактирования — аналогичного выключателю света, который можно включать и выключать, не трогая электропроводку в доме, — пояснила молекулярный биолог Арина Холькина. Эти модификации представляют собой обратимые химические изменения ДНК и белков гистонов, регулирующих активность генов, не затрагивая их последовательность. Ученые не переписывают геном, а лишь временно подавляют работу отдельных участков, например, через присоединение метильных групп.
«Безопасность метода обеспечивается отсутствием прямых разрывов в хромосомах и случайных мутаций, типичных для классического геномного редактирования», — добавила эксперт.
Существуют потенциальные ограничения технологии, связанные с зависимостью эпигенетических эффектов от контекста клетки, возможными непреднамеренными изменениями регуляции генов, а также неоднородной обратимостью в различных тканях, отметил руководитель центра «Персонифицированная медицина» Казанского федерального университета Альбер Ризванов. Кроме того, необходимо подтвердить стабильность модификаций при масштабировании и отсутствие провоспалительных реакций. Также на стадии разработки находятся регуляторные требования к контролируемым эпигенетическим вмешательствам.
«Несмотря на сложности, платформа выглядит многообещающей, поскольку позволяет точно регулировать несколько целей без повреждения ДНК и отменять эффект при необходимости», — подытожил специалист.
В настоящее время команда готовит первую линию клеток для проведения in vivo исследований на животных моделях, сообщил Игорь Деев.